АЛЬТЕРНАТИВНІ МЕТОДИ СИНТЕЗУ НОВИХ ГЕТЕРОСИНТОНІВ – ФУНКЦІАЛІЗОВАНИХ ГІПОКСАНТИНОПІРИМІДИНІВ

Abstract

Апробовані різні умови та запропоновано оптимальний метод синтезу нового варіанту реакційноздатних гетеросинтонів. Молекули останніх складаються з двох базо- вих гетероциклів – дигідропіримідинового і гіпоксантинового, пов’язаних метиле- новим містком в положеннях С6 та С1 відповідно. Наявність естерної групи при С5 дигідропіримідинового циклу та атом хлору при С2 гіпоксантинового фрагменту мо- лекули дозволяє віднести отримані структури до перспективних синтонів для синтезу нових конденсованих піримідинових і ксантинових систем. Известно, что производные дигидропиримидина и ксантина обладают физиологиче- ской активностью широкого спектра действия. Сочетание указанных гетероцикличе- ских фрагментов в одной молекуле может привести как к усилению известных для них, так и проявлению новых видов биологической активности. Ранее нами получены интермедиаты, которые фрагментно состоят из функциализиро- ванных дигидропиримидинов, связанных метиленовым мостом с галогензамещенными производными теофиллина, 3-метилксантина и имидазола, а также отмечена их спо- собность вступать в реакции с N‑нуклеофилами с образованием различных продуктов взаимодействия как открытого, так и циклического типов. Целью данной работы был поиск оптимальных условий получения нового типа гетероциклического продукта на основе дигидропиримидина и гипоксантина, соединенных метиленовым мостом в по- ложениях 6 и 1 соответственно. Предложенный нами метод заключается в реакции алкилирования гипоксантинсоставляющей бицикла в положение С1 6-бромметилпро- изводными дигидропиримидина. Следует отметить, что последние могут быть моди- фицированы в широком диапазоне за счет использования различных ароматических альдегидов на стадии формирования дигидропиримидинового цикла – реакции Бид- жинелли, что и обуславливает структурное разнообразие целевых продуктов. Нами апробированы различные условия и определен оптимальный метод получения целевых бициклов, который заключается в кипячении эквимолекулярных количеств исходных бромметилзамещенных дигидропиримидинов и 1-калий‑2-хлор‑7-метилгипоксантина в среде абсолютного этанола в течение 240 минут. Сложноэфирная группа при С5 дидропиримидинового и атом хлора при С2 гипоксантинового фрагментов молекулы позволяют отнести полученные структуры к перспективным синтонам для дальнейше- го синтеза новых конденсированных пиримидиновых и ксантиновых систем. Строение впервые синтезированных соединений подтверждено методами ВЭЖХ/МС, 1H и 13С ЯМР спектроскопии. It has been known that derivatives of dihydropyrimidine and xanthine possess the physiological activity of the wide spectrum of action. The combination of the specified heterocyclic fragments within one molecule can lead to the increase of its known types of biological activity as well as to the discovery of novel types of activity. We have previously reported the synthesis of intermediates, which consist of functionalized dihydropyrimidines, connected via a methylene bridge with the halogen substituted derivatives of the ophylline, 3-methylxanthine and imidazole. It was also observed that these compounds would react with N‑nucleophiles with the formation of various branched and cyclic products. The aim of this work was to determine the optimal conditions for obtaining heterocyclic products as a result of conjugation of bromomethyldihydropyrimidine and hypoxanthine at the positions C6 and C1 via a methylene bridge. It is important to note, that the latter can be widely modified by using structurally diverse aromatic aldehydes during the synthesis of dihydropyrimidine core by using Biginelli reaction, which explains structural diversity of the reaction products. After having tried various reaction conditions, we have concluded that the optimal method for obtaining the products entailed keeping equimolar ratios of bromomethyl substituted dihydropyrimidines and 1-potassium‑2-chloro‑7-methylhypoxanthine in dry ethanol for 4 hours. The ester group at the C5 of dihydropyrimidine ring and a chlorine leaving group at C2 of hypoxanthine fragments of the molecule allow to consider these structures as pro missing synthons for farther synthesis of condensed pyrimidine and xanthine systems. The structures of novel compounds have been confirmed with the methods such as HPLC/MS, 1H, and 13C NMR spectroscopy.